Лекция № 9
Связь между структурой и биологическим действием
Пиридин: сильно ядовитое вещество. Имеет неподелённую пару электронов, третичный атом азота, обладает сильными основными свойствами
Дигидропиридин: коронарорасширяющее средство
Пиридин-3-карбоновая кислота: противопеллагрическое средство
Пиридин-4-карбоновая кислота: обладает противотуберкулёзным действием
производные пиридин метанола обладают В 6 витаминной активностью.
Лекарственные вещества производные пиридин метанола
Pyridoxinе Hydrochloridе
Метил-3-окси-4,5 диоксиметил-пиридина гидрохлорид
Витамин В 6 - белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато-кислого вкуса. Т пл. - 204 - 206 °С (с разложением). Легко растворим в воде, трудно - в спирте и ацетоне.
Pyridoxalphosphate
Фосфорный эфир 2-метил-3-окси 4-форнил 5-оксиметил пиридина.
Физические свойства: Светло желтый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, неустойчив на свету.
Emoxуpine
Этил-3-окси -6-метил-пиридина гидрохлорид
Физические свойства: белый мелкокристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде.
Подлинность:
Общие реакции
Реакция с 2,6 – дихлорхинонхлоримидом - образуется индофеноловый краситель синего цвета
3.Реакция образования азокрасителя (все препараты). Реакция на фенольный гидроксил.
4. Реакция с FeCl 3 на фенольный гидроксил
Реакция с общеалкалоидными реактивами.(кремневольфрамовая и фосфорновольфрамовая кислоты образуют белые осадки).
Реакции дифференциации
1.Пиридоксин гидрохлорид и Эмоксипин дают реакцию на Cl - .
HCl +AgNO 3 AgCl +HNO 3
2. Пиридоксальфосфат содержит альдегидную группу, которую обнаруживают:
А- реакцией с реактивом Феллинга 1 и 2
Б- реакцией с аммиачным раствором нитрата серебра
Пиридоксальфосфат после гидролиза дает реакцию на фосфорную кислоту. Образуется желтый осадок фосфата серебра.
Н 3 РО 4 + 3AgNO 3 Ag 3 PO 4 + 3HPO 4
Пиридоксин гидрохлорид в УФ-свете имеет голубую флюоресценцию
5.Спектрофотометрический метод (для всех препаратов). Снимают УФ- спектр исследуемого вещества.Снимают УФ- спектр стандартного вещества. Они должны быть идентичны.
Количественное определение
Для пиридоксина гидрохлорида и эмоксипина
Метод неводного титрования
Способ: прямого титрования
Метод основан на реакции кислотно-основного взаимодействия в неводной среде
Среда: ледяная уксусная кислота, добавляют Hg(CH 3 COO) 2 – для связывания выделившейся в процессе титрования хлористоводородной кислоты
Химизм
R 3 N·HCl + HClO 4 R 3 NH·ClO 4 + HCl
HCl+ Hg(CH 3 COO) 2 →HgCl 2 +CH 3 COOH
Пиридоксаль фосфат
Спектрофотометрический в УФ- области, через стандартный раствор.
Метод Алкалиметрический
Способ прямого титрования по остатку фосфорной кислоты. Метод основан на реакции кислотно-основного взаимодействия.
Аргентометрия
Меркуро- и меркуримерия
Применение
Пиридоксин 0.02 и 0.1 г
Пиридоксаль фосфат 0.01- 0.02 г при токсикозе у беременных, различных видах паркинсонизма, пеллагре и хронических гепатитах
Эмоксипин является антиоксидантом, обладает ангиопротекторной активностью.
Выпускается в виде 3% раствора по 5 мл в ампулах.
Pyricarbate (Продектин) 2,6- пиридиндиметанолабисметилкарбамат
Физические свойства: белый кристаллический порошок без запаха. Плохо растворим в воде.
Т плав =137 – 140 о С
Подлинность
1.С уксусным ангидрином в присутствии лимонной кислоты при негревании→ желтое окрашивание, переходящее в вишнево- красное.
Реакция на пиридиновый цикл с 2,4 – динитрохлорбензолом. Образуется пиридиновый краситель.
Проводят щелочной гидролиз. Выделяется метиламин. Красная лакмусовая бумага синеет.
| пармидин |
Методы УФ- и ИК- спекроскопиии
А. Метод УФ- спектроскопии.
Снимают УФ- спектр исследуемого вещества.
Снимают УФ- спектр стандартного вещества. Они должны быть идентичны.
В УФ- спектроскопии электромагнитное излучение поглощают электроны всей молекулы и на спектрограмме мы наблюдаем один максимум светопоглощения.
λ, нм
Б. Метод ИК- спектроскопии.
Количественное определение
Метод неводного титрования
Способ: прямого титрования
Производные дигидропиридина
Nifedipine (Коринфар)
2,6-диметил-4-(2 / -нитрофенил)- 1,4-Дигидро-пиридин -3,5-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир
Физические свойства: зеленовато-желтый кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, трудно в спирте. Разлагается на свету. Т плав =169-174 о С.
Подлинность
Метод УФ- спекроскопиии
Метод ИК-спекроскопиии
Количественное определение
Получают хроматограммы.
H ,мм h ,мм
t ,мин t ,мин
Подлинность
Количественное определение
Подлинность
УФ- и ИК- спекроскопиия
2. реакция на алифатическую NH 2 - группу с нингидрином. Образуется сине-фиолетовое окрашивание.
Количественное определение
Лекция № 9
Лекарственные вещества производные пиридина
Пиридин- это шестичленный ароматический гетероцикл с одним атомом азота, бесцветная жидкость с резким неприятным запахом; смешивается с водой и органическими растворителями.
Пиридин - слабое основание, дает соли с сильными минеральными кислотами, легко образует двойные соли и комплексные соединения.
Электронное строение молекулы пиридина сходно со строением бензола. Атомы углерода и азота находятся в состоянии sp2-гибридизации. Все σ-связи C–C, C–H и C–N образованы гибридными орбиталями, углы между ними составляют примерно 120°. Поэтому цикл имеет плоское строение. Шесть электронов, находящихся на негибридных р-орбиталях, образуют π-электронную ароматическую систему.
Из трех гибридных орбиталей атома азота две образуют σ-связи С–N, а третья содержит неподеленную пару электронов, которые не участвуют в π-электронной системе. Поэтому пиридин, подобно аминам, проявляет свойства основания. Его водный раствор окрашивает лакмус в синий цвет. При взаимодействии пиридина с сильными кислотами образуются соли пиридиния.
П
иридин проявляет свойства, характерные для третичных аминов: образует N-оксиды, соли N-алкилпиридиния, способен выступать в качестве сигма-донорного лиганда.
В тоже время пиридин обладает явными ароматическими свойствами. Однако наличие в кольце сопряжения атома азота приводит к серьёзному перераспределению электроннойплотности, что приводит к сильному снижению активности пиридина в реациях электрофильного ароматического замещения. В таких реакциях реагируют преимущественно мета-положения кольца.
Принципиальным отличием пиридина от бензола является то, что в силу большей электроотрицательности азота по сравнению с углеродом в случае пиридина в наборе предельных структур, описывающих распределение p-электронной плотности, значителен вклад структур с разделенными отрицательным и положительным зарядами:
Из их рассмотрения видно, что отрицательный заряд локализован на атоме азота, а положительный распределен в основном между атомами углерода в положениях 2,4 и 6 (a- и g-положениях). В связи с этим пиридин относят к электронодефицитным ароматическим гетероциклам, в отличие от рассмотренных выше фурана, пиррола и тиофена. Это означает, что ядро пиридина как ароматическая система дезактивировано по отношению к электрофильной и, наоборот, активировано по отношению к нуклеофильной атаке по сравнению с бензолом.
Однако наличие у атома азота неподеленной пары электронов и избыточной p-электронной плотности делает его весьма активным центром атаки электрофилом, тем более, что формирование при этом s-связи не затрагивает ароматическую систему. Таким образом, пиридин является активным N-нуклеофилом, и это его свойство всегда реализуется первоначально при электрофильной атаке.
Другие возможные направления реакции, связанные с проявлением пиридином С-нуклеофильности – электрофильная атака по атомам углерода, – крайне затруднены и для их реализации требуются весьма жесткие условия. Помимо указанного выше электронодефицитного характера p-электронной системы, в рамках общего подхода к качественному объяснению закономерностей электрофильного замещения в ароматическом ядре это следует связать с тем, что присутствие в составе цикла азота, более электроотрицательного, чем атом углерода, дестабилизирует промежуточно образующийся катионный s-комплекс.
Таким образом, пиридин сочетает свойства весьма активного n-нуклеофила и существенно дезактивированного p-нуклеофила. Как будет видно из приведенных ниже примеров, товар, легко образующийся в результате электрофильной атаки по атому азота, часто неустойчив и его образование является хотя и кинетически предпочтительным, но обратимым процессом. В отличие от этого, электрофильная атака по атомам углерода протекает намного труднее, но приводит к образованию более устойчивых продуктов замещения, термодинамически предпочтительных. Вследствие этого многие реакции производных пиридина удается проводить в условиях кинетического, то есть по гетероатому, или термодинамического, то есть по атомам углерода кольца, контроля, что роднит их с аналогичными реакциями оксиаренов и ароматических аминов.
Как уже отмечалось ранее, пиридин является основанием и протонируется с образованием устойчивых пиридиниевых солей. Аналогично происходит N-алкилирование пиридина галоидными алкилами, приводящее к алкилпиридиниевым солям. К подобным реакциям с электрофилами по неподеленной паре электронов атома азота можно отнести и окисление надкислотами с образованием пиридин N-оксида.
Подобным образом осуществляется взаимодействие пиридина с бромом с образованием N-бромпиридиниевой соли – пербромида пиридинийбромида, и с олеумом при охлаждении с образованием пиридинсульфотриоксида.
Реакции хлорангидридов карбоновых кислот с пиридином происходит аналогичным образом. Однако образующаяся N-ацилпиридиниевая соль является настолько активным электрофильным, в данном случае ацилирующим реагентом, что не может быть выделена в свободном состоянии.
Для пиридина характерны реакции ароматического нуклеофильного замещения, протекающие преимущественно по орто-пара положениям кольца. Такая реакционная способность свидетельствует о электроннодефицитной природе пиридинового кольца, что может быть обобщено в следующем эмпирическом правиле: реакционная способность пиридина как ароматического соединения примерно соответствует реакционной способности нитробензола.
Пиридин проявляет свойства ароматического соединения, но, в отличие от бензола, с трудом вступает в реакции электрофильного замещения - нитруется, сульфируется и бромируется лишь около 300 °С с образованием преимущественно b-производных. Нуклеофильное замещение происходит легче, чем в бензоле.
Так, пиридин с NaNH2 даёт a-аминопиридин, с KOH - a-оксипиридин. Пиридин восстанавливается натрием в спирте или H2 над Ni при 120 °С до пиперидина. При действии, например, оснований на соли пиридиния пиридиновое кольцо разрывается с образованием глутаконового диальдегида HOCCH = CHCH2COH или его производных.
С неорганическими кислотами образует устойчивые соли, с алкилгалогенидами -пиридиния соли, с галогенидами металлов, SO2, SO3, Br2, H2O - комплексные соединения.
Электрофильное замещение протекает с большим трудом (пиридин по способности к электрофильному замещению близок к нитробензолу) и идет в положение 3. Большинство этих реакций протекает в кислой среде, в которой исходным соединением является уже не сам пиридин, а его соль.
Наряду с основными свойствами пиридин проявляет свойства ароматического соединения. Однако его активность в реакциях электрофильного замещения ниже, чем у бензола. Это объясняется тем, что азот как более электроотрицательный элемент оттягивает электроны на себя и понижает плотность электронного облака в кольце, в особенности в положениях 2, 4 и 6 (орто- и пара-положения).
Поэтому, например, реакция нитрования пиридина проходит в жестких условиях (при 300 °C) и с низким выходом. Ориентирующее влияние атома азота на вступление нового заместителя при электрофильном замещении в пиридине подобно влиянию нитрогруппы в нитробензоле: реакция идет в положение 3.
Как и бензол, пиридин может присоединять водород в присутствии Катализатора с образованием насыщенного соединения пиперидина.
Пиперидин проявляет свойства вторичного амина (сильное основание).
Пиридин нитруется лишь под действием NaNO3 или KNO3 в дымящей H2SO4 при температурре 300 0C, образуя с небольшим выходом 3-нитропиридин; сульфируется олеумом в присутствии сульфата Hg при 220-2700C до пиридин-3-суль-фокислоты.
При действии на пиридин ацетата ртути при 1550C образуется 3-пиридилмеркурацетат; при более высоких температурах - ди- и полизамещенные производные.
Действие Br2 в олеуме при 3000C приводит к смеси 3-бром- и 3,5-дибром-пиридинов. При более высокой температуре (около 5000C) реакция идет но радикальному механизму; продукты реакции - 2-бром- и 2,6-дибромпиридины.
К радикальным реакциям относится и взаимодействие пиридина с фенилдиазонийгидратом (реакция Гом-берга-Бахмана-Хея), в результате чего образуется смесь, содержащая 55% 2-фенил-, 30% 3-фенил- и 15% 4-фенил-пиридина.
Нуклеофильное замещение в пиридине протекает по положениям 2 и 4 и легче, чем в бензоле, например, синтез 2-аминопиридина при взаимодействии пиридина с амидом натрия. (Чичибабина реакция).
Пиридин, как правило, устойчив к окислителям, однако при действии надкислот легко образует N-оксид пиридина, в котором электронная плотность на атомах С-2 и С-4 повышена по сравнению с пиридином.
При 300 0C под действием FeCl3 пиридин окисляется в смесь изомерных дипиридилов общей формулы C5H4N-C5H4N.
Каталитическое гидрирование в присутствии Pt или Ni, восстановление Na в спирте, а также электрохимическое восстановление приводит к пиперидину (последний способ применяется в промышленности). Более жесткое восстановление пиридина сопровождается расщеплением цикла и дезаминированием.
Нитрование пиридина происходит при действии нитрата калия и серной кислоты при 370 °С, приводя к b-нитропиридину. Сульфирование пиридина проводят олеумом в присутствии сульфата ртути при 220 °С, бромирование можно осуществить действием раствора брома в олеуме при 300 °С. Ввести второй заместитель в кольцо таким способом не удается. Пиридин не вступает в реакции Фриделя-Крафтса.
В химии пиридина вообще, и в той части, которая касается его функционализации с помощью реакций электрофильного замещения, большое значение имеет возможность его превращения в N-окись. Рассмотрим электронное строение этого соединения.
Анализ этих резонансных структур приводит к удивительному выводу, что N-оксидная группа может выступать по отношению к p-электронной системе кольца и как донор (верхний ряд структур), и как акцептор электронов, то есть она может способствовать протеканию как реакций электрофильного замещения по a и g-положениям, так и присоединению нуклеофила по тем же положениям! Что же наблюдается на самом деле?
Реально проявляемое этой группой электронное влияние зависит от природы реагента. Нитрование N-окиси пиридина протекает значительно легче, чем для самого пиридина, – при действии смеси дымящей азотной кислоты и серной кислоты при 90 °С, приводя к g-нитропроизводному с выходом 90%, что находится в соответствии с активирующим влиянии N-оксидной группы. В отличие от этого реакция сульфирования происходит в условиях, близких к условиям сульфирования самого пиридина, приводя к b-сульфокислоте. Такое направление реакции сульфирования объясняют координацией SO3 по атому кислорода N-оксидной группы, превращающей эту группу в акцептор и, следовательно, мета-ориентант.
Превращение пиридина в его N-окись, проведение с ней реакций электрофильного замещения и последующее восстановительное удаление N-оксидного атома кислорода является общим подходом к синтезу широкого круга функционально замещенных производных пиридина, которые не могут быть получены непосредственно из пиридина. Так, восстановление N-окиси g-нитропиридина трифенилфосфином приводит к удалению N-оксидного атома кислорода, что позволяет получать 4-нитропиридин с хорошим выходом. При восстановлении N-окиси g-нитропиридина железом в уксусной кислоте происходит одновременное восстановление нитрогруппы и N-оксидной группы, приводящее к 4-аминопиридину. Как отмечалось ранее, N-оксидная группа облегчает и протекание реакций нуклеофильного замещения. Так при взаимодействии N-окиси g-нитропиридина с хлористым водородом или бромистым водородом образуется N-окись g-галоидзамещенного пиридина (предложите механизм этой реакции), последующая реакция с PCl3 к отщеплению N-оксидной группы.
При взаимодействии N-окиси пиридина с металлоорганическими соединениями происходит присоединение преимущественно в положение 2, то есть в этой реакции N-оксидная группа действительно активирует указанное положение по отношению к нуклеофильной атаке. После обработки реакционной смеси водой образуются 2-замещенные производные пиридина с высоким выходом.
При взаимодействии пиридин N-оксида со щелочами в присутствии кислорода воздуха (окислитель) происходит образование a-гидроксипиридиноксида. Интересно отметить, что это соединение существует в таутомерном равновесии с N-гидроксипиридоном.
Еще более легко взаимодействуют с нуклеофильными реагентам алкилпиридинивые соли.
Взаимодействие пиридиниевых солей с нуклеофильными реагентами может приводить и к размыканию кольца. Так реакция йодида метилпиридиния с анилином приводит к ациклической сопряженной гетеротриеновой системе. Эта реакция имеет препаративное значение.
Сам пиридин также способен вступать в реакции нуклеофильного присоединения но, естественно, в более жестких условиях. Из этих превращений наибольшее препаративное значение имеет реакция Чичибабина – взаимодействие с амидом натрия при 130 °С. Эта реакция происходит по механизму присоединения-отщепления и товаром ее является a-аминопиридин. При взаимодействии пиридина с амидом калия наряду с a-аминопиридином образуется также g-аминопиридин.
При нагревании до 400 °С пиридин реагирует с КОН с образованием a-гидроксипиридина, реакция с фениллитием происходит при 110 °С в течение 8 часов и после обработки водой приводит к a-фенилпиридину.
Восстановление пиридина и его производных происходит либо при действии металлического натрия в спирте, либо в условиях каталитического гидрирования. При этом образуются гексагидропроизводные пиридина, а в случае самого пиридина – пиперидин.
b-Аминопиридин при диазотировании образует достаточно устойчивые диазониевые соли, которые могут вступать в обычные, для этого класса соединений превращения как с выделением, так и без выделения азота. В отличие этого, a- и g-аминопиридины образуют соли диазония с трудом, и сами эти соли весьма нестабильны.
Интересно провести параллель между способностью к существованию в таутомерной оксоформе гидроксипиридинов и гидроксиаренов. Формально процесс установления такого равновесия в производных пиридина и бензола должен протекать по одному и тому же механизму и заключается в переносе протона от гидроксигруппы к ароматическому или гетероароматическому кольцу. Этот процесс не является синхронным а протекает в две стадии, первая из них – депротонирование, происходит с участием растворителя или еще одной молекулы арена и протекает, естественно, тем легче, чем более сильной кислотой является гидроксильная группа. Учитывая электронодефицитный характер пиридинового ядра можно утверждать, что кислотность гидроксипиридинов заметно выше кислотности гидроксиаренов и, следовательно, активационный барьер в случае производных пиридина будет ниже. Вторая стадия – протонирование. Поскольку неподеленная пара электронов атома азота в пиридиновом кольце доступна для электрофильной атаки, в частности для протонирования, а на самом атоме азота существует частичный отрицательный заряд (ср. стр. 43), можно полагать, что и эта стадия должна осуществляться более легко в случае производных пиридина. Рассмотрим, к чему должны приводить эти превращения в зависимости от позиции гидроксигруппы в пиридиновом кольце.
Как видно из представленной схемы, в случае a- и g-гидроксипиридинов последовательность стадий протонирования-депротонирования приводит к кетоформе, при b-расположении гидроксигруппы такое превращение невозможно – результатом его является образование цвиттер-иона. Действительно, b-гидроксипиридин существует именно в этой форме, что видно из его аномально высокой температуре плавления и низкой растворимости в органических растворителях. Разумеется, как в случае гидроксиаренов, так и в случае гидроксипиридинов рассматриваемое превращение приводит к потере молекулой ароматичности, но по причинам, указанным выше, это таутомерное равновесие в значительно большей мере характерно для производных пиридина.
Следует отметить, что при введении в ароматическое кольцо дополнительных донорных групп, облегчающих протонирование, кето-енольное таутомерное равновесие реализуется и для гидроксиаренов. Так, флероглюцин – 1,3,5-тригидроксибензол – существует преимущественно в кетоформе.
Пиридин - более слабое основание, чем алифатические амины (Кb = 1,7.10-9). Его водный раствор окрашивает лакмус в синий цвет:
При взаимодействии пиридина с сильными кислотами образуются соли пиридиния:
Ароматические свойства. Подобно бензолу, пиридин вступает в реакции электрофильного замещения, однако его активность в этих реакциях ниже, чем бензола, из-за большой электроотрицательности атома азота. Пиридин нитруется при 300 °С с низким выходом:
Атом азота в реакциях электрофильного замещения ведет себя как заместитель 2-го рода, поэтому электрофильное замещение происходит в мета-положение.
В отличие от бензола, пиридин способен вступать в реакции нуклеофильного замещения, поскольку атом азота оттягивает на себя электронную плотность из ароматической системы, и орто-пара-положения по отношению к атому азота обеднены электронами. Так, пиридин может реагировать с амидом натрия, образуя смесь орто- и пара-аминопиридинов (реакция Чичибабина):
При гидрировании пиридина образуется пиперидин, который представляет собой циклический вторичный амин и является гораздо более сильным основанием, чем пиридин:
Гомологи пиридина по свойствам похожи на гомологи бензола. Так, при окислении боковых цепей образуются соответствующие карбоновые кислоты:
Гетероциклическими соединениями называются такие соединения, в циклы которых, кроме атомов углерода, входят атомы других элементов (N,O,Sи др.), называемые гетероатомами.
Гетероциклические соединения делятся на группы: 1) по числу атомов в цикле, 2) по числу гетероатомов в цикле; 3) соединения с конденсированными циклами.
Пятичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом:
фуран
пиррол
тиофен
Шестичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом:
пиридин
α-пиран
γ-пиран
Гетероциклические соединения с двумя гетероатомами:
пиразол имидазол тиазол пиримидин
Гетероциклы с конденсированными ядрами:
индол хинолин хромон
пурин
Гетероциклические соединения широко распространены в природе, входят в состав витаминов, алкалоидов, пигментов, некоторых аминокислот, красителей, антибиотиков и др. Пуриновые и пиримидиновые основания входят в состав нуклеиновых кислот.
Свойства некоторых гетероциклических соединений. Пятичленные гетероциклы.
Пиррол (C 4 H 5 N), ядро которого входит в состав многих важных природных соединений: гемоглобина, хлорофилла, триптофана (незаменимая аминокислота) и др., – маслянистая жидкость с запахом хлороформа. На воздухе пиррол буреет вследствие окисления, хорошо растворяется в спирте и эфире, но плохо в воде. Получают его при сухой перегонке обезжиренных костей или синтетически, например из янтарной кислоты.
С концентрированным раствором КОН пиррол образует пиррол-калий, проявляя кислотные свойства.
+H 2 O
При действии минеральных кислот пиррол подвергается полимеризации.
При восстановлении пиррола образуется пирролидин.
+2H 2 
Пирролидин входит в состав аминокислот:
пролин
оксипролин
Биологически активные производные пиррола – гемоглобин и хлорофилл.
Гемоглобин – это сложный белок, состоящий из белковой составляющей и небелковой части – гема, в состав которого входят ядра пиррола – полициклическая система, содержащая четыре пиррольных ядра, – порфин.
Порфин, имеющий ионFe 2+ в центре, окрашен в красный цвет, при термической обработке образует ионFe 3+ и окрашивается в серый цвет.
Хлорофилл – зеленый пигмент растений, содержащий ядро порфина, которое связано сMg 2+ . Хлорофилл принимает участие в образовании органических соединений из СО 2 и Н 2 О.
Кислородсодержащие гетероциклические соединения.
Фуран – - бесцветная жидкость, растворимая в воде. Ядро фурана содержится в фуранозных формах углеводов (например, рибоза). Важнейшим производным фурана является фурфурол.
рибоза фурфурол
Фурфурол – маслянистая жидкость с резким запахом, в малых концентрациях пахнет ржаным хлебом. Применяется для производства нейлонового волокна, растворителей, антисептических веществ, фунгицидов.
Конденсированные с другими циклами соединения.
Бензопиррол (индол) – кристаллическое вещество, в небольших концентрациях имеет запах жасмина, в эфирном масле которого он и содержится, в больших концентрациях обладает отвратительным запахом. По химическим свойствам индол сходен с пирролом. Ядро индола содержится в гетероауксине (гормон роста растений), триптофане (незаменимая аминокислота), индиго (краситель) и других соединениях.
Шестичленные гетероциклические соединения (кислородсодержащие гетероциклические соединения).
Пиран (α- и γ-) является неустойчивым веществом, производные его широко распространены в природе, γ-Пиран и бензопиран (хромон) лежат в основе молекул растительных красящих и дубильных веществ – флавонов, антоцианов и катехинов.
Флавоны являются желтыми растительными пигментами (в цветах, плодах) и находятся в растениях в виде гликозидов.
флавон
К флавонам очень близки по строению антоцианы и катехины. Антоцианы также являются растительными пигментами, их окраска меняется от синей до пурпурной. Окраска раствора антоциана в зависимости от рН среды меняется (в кислой среде – красная, в щелочной – серая).
Флавоны и антоцианы гинетически связаны между собой и способны превращаться один в другой.
флавон, кверцетин антоциан, цианидин
(желтый) хлористый (красный)
Катехины обладают дубильными свойствами (чай, хмель, черемуха и др), препятствуют развитию плесени, являясь полифенолами.
Флавоны, антоцианы и катехины разлагаются, теряя цвет и Р-витаминную активность, под действием температуры и в присутствии ионов металлов (Fe 3+ ,Ag + ,Cu 2+ и др.). СFeCl 3 дают темное окрашивание (качественная реакция на фенольный гидроксил).
Пиридин – бесцветная жидкость с неприятным запахом, хорошо растворяющаяся в воде. Получают его из каменноугольной смолы и синтетически.
В реакциях пиридин проявляет основные свойства:
C 5 H 5 N + НОН → OH – (гидроксид пиридиния);
C 5 H 5 N + HCl→ Cl – (хлорид пиридиния).
Водный раствор пиридина реагирует с FeCl 3 , образуя гидроксид железа и хлористый пиридиний
OH – + FeCl 3 → Fe(OH) 3 + 3Cl –
При восстановлении пиридина образуется пиперидин:
Пиридин устойчив к окислителям, но при окислении гомологов пиридина окисляются боковые цепи.
β-пиколин никотиновая кислота
Амид никотиновой кислоты является витамином РР, который содержится в мясе, картофеле, гречневой крупе и др.
Я
дра
пиридина и пирролидина образуют никотин,
который содержится в табаке в виде соли
лимонной и яблочной кислот; является
сердечным ядом.
Производные пиримидина и пурина.
Шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами – производные пиримидина:
урацил (У) тимин (Г) цитозин (Ц)
Конденсированные гетероциклы – производные пурина.
аденин(А) гуанин(Г)
Все эти гетероциклические азотистые основания входят в состав нуклеиновых кислот, играющих чрезвычайно важную роль в процессах жизнедеятельности организмов.
Нуклеиновые кислоты представляют собой полимеры, образующиеся при конденсации нуклеотидов – химических соединений, состоящих из остатков фосфорной кислоты, углеводного компонента и одного из пуриновых или пиримидиновых оснований. Различают два вида нуклеиновых кислот. Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) содержит в качестве углеводного компонента дезоксирибозу, а гетероциклическими основаниями являются аденин, гуанин, цитозин и тимин:
дезоксирибоза
Р
ибонуклеиновая
кислота (РНК) состоит из углевода рибозы
и гетероциклических оснований – аденина,
гуанина, цитозина, урацила.
РНК и ДНК отличаются друг от друга не только углеводами, но и гетероциклическими основаниями: рибонуклеиновая кислота содержит урацил, а дезоксирибонуклеиновая кислота – тимин.
Полимеризация нуклеотидов происходит за счет образования эфирной связи между Н 3 РО 4 одного нуклеотида и третьим гидроксилом пентозы:
азотистое основание – сахар
остаток Н 3 РО 4
азотистое основание – сахар
остаток Н 3 РО 4
Полинуклеотид (ДНК или РНК). Наследственная информация клетки закодирована определенной последовательностью оснований в молекуле ДНК, построенной в виде двойной спирали РНК, и последовательность нуклеотидов одной спирали как бы отражается в другой. РНК образуется в виде одинарной спирали.
УГЛЕВОДОРОДЫ 8
Ациклические углеводороды 9
Алициклические углеводороды 15
Ароматические углеводороды 17
ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ 21
ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 22
ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ 33
ОКСИКИСЛОТЫ (ГИДРОКСИКИСЛОТЫ) 39
Фосфатиды 51
Стеарины 54
УГЛЕВОДЫ 57
Моносахариды 57
Дисахариды 62
Полисахариды 67
Аминокислоты 79
КРАСИТЕЛИ 90
Азокрасители 90
Трифенилметановые красители 91
Индигоидные красители 93
Антрахиноновые красители 94
Техническая классификация красителей 95
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 96
Циклические соединения, у которых циклы образованы не только углеродными атомами, но и атомами других элементов – гетероатомами (О, S, N), - называются гетероциклическими. Гетероциклические соединения делят по размерам цикла и числу гетероатомов в цикле.
Среди этих соединений наибольшее значение имеют пяти- и шестичленные гетероциклические соединения. Типичные гетероциклические соединения обладают ароматическим характером. Однако, наличие гетероатома сказывается на распределении электронной плотности. Например, в пятичленных гетероциклах (в фуране, тиофене, пирроле) электронная плотность смещена от гетероатома в сторону кольца и максимальна в a-положениях. Поэтому в a-положениях наиболее легко идет реакция электрофильного замещения (S Е).
В шестичленных циклах (например, пиридине) гетероатом, связанный с углеродом двойной связью, оттягивает на себя p-электронную плотность цикла, поэтому электронная плотность в молекуле пиридина понижена в a и g-положениях. Это согласуется с предпочтительной ориентацией в эти положения реагентов при нуклеофильном замещении (S N). Так как в пиридине электронная плотность больше в b - положении, то электрофильный реагент ориентируется в b - положение.
При изучении гетероциклов с двумя гетероатомами особо обратить внимание на пиримидин и его производные: урацил, тимин, цитозин. Пиримидиновое ядро встречается в многочисленных природных продуктах: витаминах, коферментах и нуклеиновых кислотах:
Электрофильное замещение для пиримидина проходит в положении 5; нуклеофильное (как и для пиридина) затруднено и атаке подвергается атом углерода в положениях 4 и 6.
Сложная гетероциклическая система, состоящая из двух конденсированных гетероциклов – пиримидина и имидазола называется ядром пурина.
Пуриновая группировка лежит в основе многих соединений, прежде всего нуклеиновых кислот, в которые она входит в виде пуриновых оснований: аденина (6-аминопурин) и гуанина(2-амино-6-оксипурин).
Интерес представляет кислородное производное пурина - мочевая кислота (2,6,8 – триоксипурин).
Лабораторная работа №8
Цель работы: изучение химических свойств гетероциклических соединений
Реактивы и оборудование:
1) Антипирин,
2) FeCl 3 – 0,1н,
3) амидопирин,
4) H 2 SO 4 – 2н,
5) NaNO 2 – 0,5н,
6) пиридин, NaOH – 2н,
7) мочевая кислота, HCl – 2н,
8) NH 4 Cl насыщенный раствор,
9) пикриновая кислота насыщ. раствор,
10) лакмусовая бумага,
11) бромтимоловый синий,
12) микроскоп,
13) пробирки.
Опыт 8.1 Реакции антипирина и амидопирина (пирамидона)
С хлоридом железа (III)
Поместить в пробирку несколько кристаллов антипирина, прибавить две капли воды и каплю 0,1н. FeCl 3 . Немедленно появляется интенсивное и стойкое оранжево-красное окрашивание, не исчезающее при стоянии. Для сравнения в другую пробирку поместить несколько кристаллов амидопирина (пирамидона). Добавить две капли воды и одну каплю 0,1н. FeCl 3 . Появляется фиолетовое окрашивание, быстро исчезающее. Добавить еще сразу три капли хлорида железа (III). Окраска вновь появится, держится несколько дольше, но постепенно бледнеет. Окрашивание антипирина от хлорида железа (III) обусловлено образованием комплексного соединения – ферропирина.
Амидопирин – производное антипирина. Подвижный атом водорода в положении 4 замещен в данном случае диметиламиногруппой.
Появление окраски обусловлено окислением амидопирина хлоридом железа (III). Поэтому окраска получается нестойкая, а избыток хлорида железа (III) вредит реакции.
Приведенными реакциями пользуются в фармацевтической практике для распознавания антипирина и амидопирина и отличия их друг от друга. Ввиду этого, указанные реакции следует делать для сравнения параллельно в двух пробирках.
Опыт 8.2 Реакции антипирина и амидопирина с азотистой кислотой
Поместить в пробирку несколько кристаллов антипирина, добавить две капли воды, одну каплю 2н. H 2 SO 4 и одну каплю 0.5н. NaNO 2 . Появится изумрудно-зеленое окрашивание, постепенно исчезающее, особенно быстро при относительном избытке нитрита натрия. Для сравнения в другую пробирку поместить несколько кристаллов амидопирина, добавить две капли воды, одну каплю 2н. H 2 SO 4 и одну каплю 0.5н. NaNO 2 . Появляется очень нестойкое фиолетовое окрашивание. Если окрашивание исчезает слишком быстро, добавить еще немного амидопирина. Реакция с антипирином протекает по уравнению:
С амидопирином образуются окрашенные продукты окисления.
Подобно приведенным выше реакциям с хлоридом железа (III) обе реакции применяются в фармацевтической практике для распознавания антипирина и амидопирина и отличия их друг от друга. Поэтому их следует делать параллельно в двух пробирках.
Опыт 8.3 Осаждение гидроксида железа (III) водным раствором
Пиридина
Поместить в пробирку две капли водного раствора пиридина и добавить каплю 0,1н FeCl 3 . Немедленно выпадают бурые хлопья гидроксида железа Fe(OH) 3 с образованием легко растворимой в воде хлористоводородной соли пиридина (гидрохлорида пиридина).
Образование гидроксида железа (III) подтверждает основные свойства пиридина.
Написать схему образования хлоргидрата пиридина (пиридиний хлорида) при взаимодействии гидрата окиси пиридина с хлоридом железа (III).
Опыт 8.4 Образование пикрина пиридина
С помощью пипетки поместить одну каплю водного раствора пиридина в пробирку и добавить три капли насыщенного водного раствора пикриновой кислоты. При встряхивании постепенно выделяются хорошо выраженные игольчатые кристаллы пикрата пиридина. В избытке пиридина кристаллы растворяются.
Поместить часть кристаллов на предметное стекло, рассмотреть их под микроскопом и зарисовать форму кристаллов полученного препарата в рабочем журнале.
Образование относительно трудно растворимого пикрата пиридина также подтверждает основный характер пиридина. Реакцией этой пользуются для идентификации пиридина (пикрат пиридина плавится при 167 0 С).
Написать схему образования пикрата пиридина.
Опыт 8.5 Растворимость мочевой кислоты и ее средней натриевой соли в воде
Поместить в пробирку небольшое количество (на кончике лопаточки) мочевой кислоты. Прибавить по каплям воду, каждый раз встряхивая пробирку.
Обратить внимание на плохую растворимость мочевой кислоты в воде. В холодной воде мочевая кислота почти нерастворима: 1часть ее растворяется в 39000 частях воды.
После добавления 8 капель воды растворения все еще не заметно. Стоит, однако, добавить всего 1 каплю 2н. NaOH, как мутный раствор моментально просветляется, вследствие образования относительно легкорастворимой средней двузамещенной соли натрия. Полученный раствор сохранить для последующих опытов.
Мочевая кислота существует в виде двух таутомерных форм:
От лактимной-енольной формы и образуются со щелочью так называемые соли мочевой кислоты, или ураты. Фактически это не соли, а еноляты.
Очень слабо выраженный кислотный характер мочевой кислоты обусловливает то, что из трех атомов водорода теоретически возможной енольной формы могут замещаться на натрий только два. Трехзамещенные соли мочевой кислоты неизвестны.
Опыт 8.6 Образование труднорастворимого урата аммония
К четырем каплям прозрачного раствора средней двузамещенной натриевой соли мочевой кислоты (опыт 8.5) добавить две капли насыщенного раствора хлорида аммония. Немедленно выпадает белый осадок мочекислого аммония. Сохранить этот осадок для последующего опыта выделения свободной мочевой кислоты (опыт 8.7).
Написать схему реакции, учитывая, что оба иона натрия замещаются в урате натрия на ионы аммония.
Опыт 8.7 Разложение уратов под влиянием минеральной кислоты (выделение кристаллической мочевой кислоты)
С помощью пипетки нанести на предметное стекло одну каплю мутного раствора, содержащего мочекислый аммоний (опыт 8.6). Добавить в центр капли одну каплю 2н. HCl. Наблюдается частичное растворение осадка.
При рассматривании под микроскопом видны желтоватые глыбки еще не разложившегося урата аммония и вновь образовавшиеся характерные кристаллы мочевой кислоты в виде удлиненных призм, напоминающих точильные бруски. Зарисовать в рабочем журнале форму кристаллов полученного препарата.
Отложение кристаллов мочевой кислоты в организме (мочевые камни, подагрические узлы и т.п.) происходит под влиянием изменения реакции среды в сторону увеличения кислотности.
Написать схему выделения мочевой кислоты из ее соли.
Лабораторная работа № 9.
Выделение кофеина из чая
Цель работы: выделить и изучить некоторые химические свойства гетероциклического соединения - кофеина
Реактивы и оборудование:
1) черныйчай
2) порошок оксида магния
4) фарфоровая чашка
5) концентрированный раствор HNO 3
6) концентрированный раствор аммиака
Опыт 9.1. Возгонка кофеина.
В фарфоровый или металлический тигель помещают 1 чайную ложку измельченного в ступке черного чая и 2 г оксида магния. Смешивают оба вещества и ставят тигель на плитку. Нагрев должен быть умеренным. Сверху на тигель ставят фарфоровую чашку с холодной водой. В присутствии оксида магния кофеин возгоняется. Попав на холодную поверхность, кофеин оседает на дне чашки в виде бесцветных кристаллов. Нагрев прекращают, осторожно снимают чашку с тигля и соскребают кристаллы в чистую склянку.
Опыт 9.2 Качественная реакция на кофеин.
Несколько кристаллов кофеина помещают на фарфоровую пластинку и добавляют одну каплю концентрированной азотной кислоты. Нагревают пластинку до тех пор, пока смесь на ней не высохнет. Кофеин при этом окис-ляется и превращается в амалиновую кислоту, оранжевого цвета. Добавьте к ней десять капель концентрированного аммиака, образуется соль красного, переходящего в пурпурный, цвета. Эта соль носит название мурексида, а реакция - мурексидной.
Напишите уравнение реакции.
Вопросы для контроля
1. Какие соединения называются гетероциклическими?
2. Классификация гетероциклических соединений?
3. В чем выражается ароматичность гетероциклических соединений?
4. Напишите формулы гетероциклов, входящих в состав аминокислот.
5. Биологическая роль пурина и пиримидина.
Пиридин – представитель шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом, в качестве которого выступает атом азота
Монометилпиридины называются пиколинами, диметилпиридины – лутидинами, триметилпиридины – коллидинами. Насыщенный пиридиновый цикл носит название пиперидина.
Пиридин стал известен с 1851 г., когда его выделили из костяного масла, а несколько позже – из каменноугольной смолы (1854 г.)
Методы получения . Как уже было отмечено, пиридин выделяется из каменноугольной смолы. К сожалению, содержание его в этом источнике не превышает 0,1%.
Из синтетических методов получения пиридина значение имеют методы, основанные на превращениях акролеина и насыщенных и ненасыщенных альдегидов.
По методу Чичибабина (1937 г.) замещенные пиридины получают из альдегидов и аммиака (лучше использовать альдегидоаммиаки) при нагревании при 250 о Cв присутствии ацетата аммония
В реакцию с аммиаком может вступить и непредельные альдегиды
Практически важный синтез замещенных пиридинов основан на нагревании смеси диенового углеводорода и нитрила при 400 о С
Метод получения пиридина из ацетилена и аммиака был разработан Реппе . Реакция протекает в присутствии сложных никелевых или кобальтовых катализаторов
Соединение с насыщенным пиридиновым кольцом – пиперидин – можно получить нагреванием гидрохлорида пентаметилендиамина
Из более сложных синтезов приведем синтез коллидина по Ганчу . В этом синтезе из ацетоуксусного эфира и альдегида (в виде альдегидоаммика) получают этиловый эфир 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. В полученном продукте азотистой кислотой окисляют два водорода и создают, тем самым, замещенное пиридиновое кольцо. Затем следует стадия гидролиза и декарбоксилирования
Химические свойства . Пиридин представляет собой почти правильный шестиугольник, все атомы которого лежат в одной плоскости. По геометрическим параметрам пиридиновое кольцо похоже на бензольное
Атомы углерода в пиридине находятся в sp 2 -гибридном состоянии. На образование ароматического секстета пять углеродов дают по одному р-электрону, а шестой электрон поставляет атом азота, тот, который не участвует в гибридизации. Ось этой орбитали перпендикулярна к плоскости расположения всех атомов и связей пиридинового кольца. Из трех гибридных орбиталей азота две используются на образование σ -связей с двумя соседними атомами углерода, а на третьей орбитали находится неподеленная пара электронов
В соответствии с приведенным строением – пиридин представляет собой циклическое, плоское образование с хюккелевским числом р -электронов (4n+2=6 при n=1) и обладает ароматическим характером. Кроме того, за счет неподеленной пары электронов азота – основностью.
Картину строения пиридина дополняет значительный дипольный момент (2,26 D ) пиридина, обусловленный большой электроотрицательностью атома азота, а также неравномерное распределение плотности π -электронного облака у атомов гетероцикла. Методом молекулярных орбиталей Хюккеля получено следующее распределение π -зарядов на атомах пиридинового кольца
